Eduardo

Schenberg

Neurocientista e empreendedor
Expert Review of Clinical Pharmacology / 2021

Carta aos editores referente a: "blinding and expectancy confounds in psychedelic randomized controlled trials" (Mascaramento e viés de expectativa em ensaios clínicos controlados e randomizados com psicodélicos)


Prezados Editores,


O desmascaramento é um viés importante na pesquisa farmacológica potencialmente afetando o rigor e objetividade dos dados científicos que sustentam a medicina baseada em evidências. Portanto eu quero parabenizar o artigo de Muthukumaraswamy et al. [1] discutindo este problema em estudos clínicos com substâncias psicodélicas (Ketamina, LSD, psilocibina e ayahuasca), que estão rapidamente se tornando foco de crescente atenção e esperança, mas também preocupação.

Os autores apresentaram um panorama profundo e bem argumentado sobre o desmascaramento (também chamado "unblinding", "de-blinding", "unmasking" ou "de-masking") incluindo alternativas promissoras e procedimentos cuidadosos para aprimorar práticas de pesquisa. Os dois índices de desmascaramento, a distinção entre desmascaramento maligno e benigno e os nove desenhos de estudo, quatro dos quais eles não recomendam, são bem-vindos. Estas sugestões foram complementadas por métodos estatísticos para estimativas do resultado dos tratamentos evitando superestimar os cálculos do tamanho do efeito ("effect-size") por causa do desmascaramento, considerando quatro indutores de cura: tratamento ativo, efeito placebo, vínculo terapêutico e melhora espontânea ou "natural".  Além disso, duas escalas psicométricas para avaliar expectativa podem adicionar informações importantes com baixo custo. Todas essas recomendações de especialistas devem ser observadas não apenas por aqueles que estão elaborando estudos com psicodélicos, porque o desmascaramento e sua subnotificação se tornaram pervasivos na literatura farmacológica [2,3]. Isto pode enviesar práticas farmacêuticas em grande escala com consequências para aprovações regulatórias, potencialmente afetando milhões de pacientes.

Entretanto, devemos examinar criticamente se o programa de pesquisa proposto é pragmático, se pode melhorar o padrão de tratamento e se pode resolver desafios conceituais na pesquisa psicodélica e na farmacologia em geral. Em primeiro lugar, dois dos desenhos sugeridos envolvem mais de dois grupos experimentais, potencialmente aumentando o número de pacientes necessários para atingir poder estatístico suficiente. Infelizmente, cálculos de tamanho amostral não foram apresentados. Entretanto, um número maior de pacientes pode aumentar os custos e, considerando que estes métodos não são exigidos pelas autoridades regulatórias, é improvável que a indústria farmacêutica investiria nestes desenhos experimentais, enquanto o setor acadêmico pode enfrentar barreiras para obter financiamento para implementá-los. Para agravar ainda mais a situação, considerações éticas podem impedir estas propostas, mas não apenas pela questão das situações em que informações falsas seriam dadas aos pacientes, corretamente apontada pelos autores. Há riscos mais sérios, como exemplificado recentemente no primeiro estudo Fase 3 utilizando psicoterapia assistida por MDMA para tratamento do transtorno de estresse pós-traumático: os três casos de eventos adversos graves ocorreram no grupo placebo, com um paciente tendo dois episódios de comportamento suicida e um com um episódio de ideações suicidas levando a auto hospitalização [4]. Com relação aos comparadores ativos, a evidência de pesquisas com MDMA, infelizmente ausentes no artigo, é útil: baixas doses de MDMA podem ser estressantes para pacientes e induzir desistência do estudo [5], então estes desenhos experimentais podem violar o equilíbrio clínico ("clinical equipoise"). Portanto, o programa de pesquisa proposto pode não ser pragmaticamente implementado de forma ética. Em segundo lugar, é duvidoso se as práticas de pesquisa propostas podem beneficiar os pacientes. Enquanto a pesquisa busca isolar os efeitos farmacológicos de outras variáveis para regular e aprovar comercialização dos fármacos, na prática clínica os pacientes sempre têm expectativas positivas sobre os tratamentos que buscam, e o vínculo terapêutico e o efeito placebo são sempre parte do processo. Por fim, precisamos examinar se realmente faz sentido tentar desemaranhar as contribuições destes indutores de cura como se fossem variáveis relativamente independentes, ou se são fundamentalmente entrelaçadas e relacionadas a ponto de tornar o objetivo desta pesquisa inatingível por princípio.

A pretensa redução da psicofarmacologia à medidas meramente objetivas e quantitativas se relaciona com questões epistemológicas sobre o que é a psiquiatria, o que são os transtornos mentais e a saúde mental. A etimologia de psicofármacos vem de psȳkhē, do Grego "alento, vida ou alma", também utilizado em 1956 no neologismo "psicodélico" (manifestador da mente) do psiquiatra Humphry Osmond. Desse ponto de vista faz sentido considerar que as pessoas não deveriam se tornar conscientes de mudanças em seus sentimentos, emoções, sensações e pensamentos quando o tratamento mira exatamente nas sensações, emoções e pensamentos? É coerente buscar por objetividade pura se os sintomas dos transtornos e os efeitos das drogas são na maioria subjetivos? Se esperamos encontrar substâncias capazes de eliminar sintomas crônicos como medo intenso, ansiedade ou tristeza, como poderiam os sentimentos dos pacientes mudar sem que eles percebam conscientemente a mudança? E se eles não perceberem, preservando o mascaramento, isso não significaria que a droga não teve efeitos desejáveis? Em outras palavras, se uma substância tem efeitos terapêuticos na psiquiatria, estes não estariam correlacionados, na maioria dos casos, com o desmascaramento, e se o mascaramento é mantido isso seria indicativo que efeitos sutis ou nenhum efeito, sendo a substância de limitado potencial terapêutico?

Estas questões definitivamente não são novas. Mas a psiquiatria não é uma disciplina das chamadas "ciências naturais". Pelo contrário, está situada entre a biologia e as ciências sociais, dado que os transtornos psiquiátricos envolvem relações íntimas com familiares, cônjuges, valores comunitários e normas culturais, que não podem ser reduzidas apenas a fenômenos cerebrais. Na verdade, o cérebro é um sistema complexo aberto em constante desenvolvimento e mudança de acordo com interações no meio ambiente. Portanto o que quer que uma droga possa fazer, em última análise depende de como os pacientes ativamente se relacionam com seus próprios sentimentos durante os efeitos da substância e enquanto ativamente participam da sociedade em que vivem. Esta é uma situação conceitual especial, mesmo que o sofrimento mental e questões sociais sejam importantes em todas as áreas da medicina. É na psiquiatria que a subjetividade é o plano principal e não reconhecer isto é um ponto cego que reforça a necessidade de uma epistemologia própria à psiquiatria [6]. O desafio, portanto, é como evitar um reducionismo excessivo com objetivo de atingir o melhor tratamento de saúde mental possível, para benefício dos pacientes. Uma análise crítica do método duplo-cego revela que este é inadequado para uma epistemologia da psiquiatria, com consequências importantes: o desenvolvimento de drogas psiquiátricas, realizado em sua maioria com estudos duplo-cego randomizados resultou na maior taxa de eventos de segurança após aprovação dentre 222 medicamentos regulamentados pelo FDA entre 2001 e 2010, manchando 80% dos medicamentos psiquiátricos 10 anos após aprovação. Esta taxa é o dobro da neurologia e o quádruplo da oncologia ou doenças cardiovasculares [7]. E para algumas medicações psiquiátricas, especialmente os antidepressivos serotonérgicos, os cálculos estatísticos sobre eficácia foram têm sido um tópico de inúmeras controvérsias [8].

Conforme Muthukumaraswamy et al. corretamente referenciam, a padronização do ensaio randomizado dulo cego como padrão-ouro na prática farmacêutica e exigência regulatória ocorreu concomitantemente à primeira onda de estudos psiquiátricos com psicodélicos nos anos 50 e 60. Entretanto, estes dois campos não foram, como colocado pelos autores, "histórias paralelas". Alguns dos pioneiros em pesquisa psicodélica, Osmond e Hoffer, discutiram as limitações do novo método de mascaramento em 1961 [9] e conduziram um dos primeiros estudos com mascaramento na história da psiquiatria [10]. Estas convergências importam porque a dificuldade de mascarar estudos com psicodélicos foi a principal razão para desconfiança sobre os resultados clínicos obtidos com LSD para alcoolismo. Na época, o papel de uma abordagem compassiva nas abordagens de psicoterapia ou psicanálise foram criticadas como não sendo suficientemente objetivas, com alguns pacientes tendo sido abusivamente imobilizados em nome da ‘objetividade científica’ [9]. Portanto foi um debate epistêmico que fez com que os psicodélicos fossem prematuramente descartados da psiquiatria [9,11]. Além disso, inspirados pelos psicodélicos, Osmond e Hoffer elaboraram uma das primeiras hipóteses centradas no efeito de neuromensageiros na etiologia e possível tratamento de doenças psiquiátricas, durante os primórdios da psiquiatria biológica [9,10]. O que até então eram ideias não convencionais em um campo predominantemente psicodinâmico se tornou a mensagem principal da psiquiatria biológica meio século depois, que propaga a enganosa narrativa de "transtornos mentais são doenças do cérebro curadas por medicações desenvolvidas cientificamente", que pode ser prejudicial aos pacientes [12].


Com a aprovação da esketamina para tratamento da depressão nos EUA e no Brasil, e com MDMA e psilocibina recebendo status de "terapia inovadora" (breakthrough therapy) pelo FDA para TEPT e Depressão, a discussão sobre como construir uma base de dados de evidência científica rigorosa para informar a política de drogas é necessária, inclusive para evitar repetir os erros do passado. Aqui é importante enfatizar que posicionar os estudos randomizados e duplo-cegos no topo de uma hierarquia piramidal rígida pode ser equivocado, porque ao invés de constituir um nível superior de dados sem viés e prova científica inconteste, os estudos duplo-cego randomizados são uma fonte relevante de dados que devem ser complementados por outras fontes, cada qual com suas limitações. Isto não é específico sobre os psicodélicos, com debates sobre limitações do método duplo-cego para a medicina canabinoide em andamento. Ademais, dezenas de medicações já foram aprovadas sem necessitar de estudos duplo.cego randomizados [13].

Interpretar os dados destes estudos como a suprema fonte confiável de informação sobre psicodélicos pode constituir injustiças epistêmicas que induzem a perda de informações valiosas [14]. Considerando os usos medicinais ancestrais e contemporâneos de psicodélicos por muitas populações no planeta, com suas próprias epistemologias e ontologias, é hora de refletir sobre os objetivos da pesquisa clínica e se uma abordagem exclusivamente objetiva é desejável e factível. Muito mais do que simples medicamentos para consumo, o que pode ser bem-vindo é uma mudança de paradigma na pesquisa e desenvolvimento em psiquiatria [15], considerando cuidadosamente a importância de os pacientes ativamente se engajarem com conteúdos dos estados não-ordinários de consciência através de profunda aliança terapêutica constituindo desmascaramento benigno.

References:

1. Muthukumaraswamy S, Forsyth A, Lumley T. Blinding and expectancy confounds in psychedelic randomised controlled trials. Expert Rev Clin Pharmacol. 2021. DOI:10.1080/17512433.2021. 1933434 2 E. E. SCHENBERG


•• Expert review on how unblinding in psychedelic clinical trials biases estimation of average treatment effects.


2.Bello S, Moustgaard H, Hróbjartsson A. Unreported formal assessment of unblinding occurred in 4 of 10 randomized clinical trials, unreported loss of blinding in 1 of 10 trials. J Clin Epidemiol. 2017;81:42–50.


3. Bello S, Moustgaard H, Hróbjartsson A. The risk of unblinding was infrequently and incompletely reported in 300 randomized clinical trial publications. J Clin Epidemiol. 2014;67(10):1059–1069.


4. Mitchell JM, Bogenschutz M, Lilienstein A, et al. MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nat Med. 2021;27(6):1025–1033.


5. Oehen P, Traber R, Widmer V, et al. A randomized, controlled pilot study of MDMA (±3,4-Methylenedioxymethamphetamine)-assisted psychotherapy for treatment of resistant, chronic Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD). J Psychopharmacol. 2013;27(1):40–52.


6. Berrios, G., & Marková, I. Toward a new epistemology of psychiatry. In: Kirmayer L, Lemelson R, Cummings C, editors. Re-visioning psychiatry: cultural phenomenology, critical neuroscience, and global mental health. Cambridge: Cambridge University Press; 2015. p. 41-64. DOI:10.1017/CBO9781139424745.005.


7. Downing NS, Shah ND, Aminawung JA, et al. Postmarket safety events among novel therapeutics approved by the US food and drug administration between 2001 and 2010. JAMA. 2017;317 (18):1854–1863.


8. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018;391 (10128):1357–1366.


9. Dyck E. Psychedelic Psychiatry : LSD from Clinic to Campus / Erika Dyck. Baltimore, Md: Johns Hopkins University Press; 2008. Print.


10.Mills JA. Hallucinogens as hard science: the adrenochrome hypothesis for the biogenesis of schizophrenia. Hist Psychol. 2010;13 (2):178–195.


11. Oram M. Efficacy and enlightenment: LSD psychotherapy and the drug amendments of 1962. J Hist Med Allied Sci. 2014;69 (2):221–250.


12.Dumas-Mallet E, Gonon F. Messaging in biological psychiatry: misrepresentations, their causes, and potential consequences. Harv Rev Psychiatry. 2020;28(6):395–403.


13. Nutt D, Bazire S, Phillips LD, et al. So near yet so far: why won’t the UK prescribe medical cannabis? BMJ Open. 2020;10(9): e038687.


14. Schenberg EE, Gerber K. Overcoming epistemic injustices in the biomedical study of Ayahuasca: towards ethical and sustainable regulation. Transcult Psychiatry. 2021 (in press).


15. Schenberg EE. Psychedelic-assisted psychotherapy: a paradigm shift in psychiatric research and development. Front Pharmacol. 2018;9:733.


“This is an Accepted Manuscript of an article published by Taylor & Francis in Expert Review of Clinical Pharmacology on July 6th, 2021, available at http://wwww.tandfonline. com/10.1080/17512433.2021.1951473.”
Quem está cego na pesquisa psicodélica?

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